In 1942 initieerde de marine-inlichtingendienst een samenwerking met Meyer Lansky, voortkomend uit de vrees voor nazisabotage in havens aan de oostkust. Lansky mobiliseerde maffialeden, waaronder Lucky Luciano, om havengebieden te beveiligen in ruil voor Luciano's vrijlating. Gouverneur Thomas Dewey gaf zijn goedkeuring aan deze overeenkomst en tekende na V-E Day de documenten voor Luciano's voorwaardelijke vrijlating.

Later sloot de Office of Strategic Services (OSS), een voorloper van de CIA, een pact met de maffia, bekend als Operatie Underworld. Dit pact omvatte hulp van de maffia bij de geallieerde landing op Sicilië. De groep die aandrong op de oprichting van de CIA, onder leiding van Allen Dulles en Thomas Dewey, beschouwde de maffia als een nuttige "multinationale onderneming".

Na de oorlog zette de CIA haar samenwerking met Luciano voort. In 1947, toen communistische stakers de haven van Marseille lamlegden, leverde Luciano huurmoordenaars, terwijl de CIA financiële middelen en wapens verstrekte. Na de uitvoering van enkele moorden werden de havenfaciliteiten heropend voor Amerikaanse scheepvaart en voor heroïnesmokkelaars van het Syndicaat. Vervolgens faciliteerde de CIA de veilige doorgang van vliegtuigen tijdens de eerste fase van de heroïneroute van het Syndicaat vanuit Zuidoost-Azië.

De CIA begon actief de goodwill van Congresleden te verwerven, waarbij de jonge Congreslid Richard Nixon tot de ontvangers behoorde. Mickey Cohen, hoofd van de gokactiviteiten van het Syndicaat in Zuid-Californië, erkende te hebben bijgedragen aan de financiering van Nixons vroege politieke carrière. Campagneleider Murray Chotiner organiseerde de fondsenwerving voor Nixon, met een doelbedrag van 25.000 dollar vastgesteld tijdens een diner voor ongeveer 250 gasten uit het gokmilieu.

In 1952 kwam Fidel Castro aan de macht na een staatsgreep die mogelijk werd gemaakt door een steekpenning van 250.000 dollar van Meyer Lansky aan de toenmalige president van Cuba. In Miami werd Nixon begeleid door Richard Danner, een voormalig FBI-agent die bekendstond als gids in "Lansky's 'Gold Coast'". Danner introduceerde Nixon aan Bebe Rebozo. Een maand na Batista's coup leidde Danner Nixon rond langs de casino's van Havana. Nixon, senator George Smathers en Rebozo deelden gedurende de jaren vijftig gezamenlijke economische belangen op Cuba.

Met Nixon als vicepresident en Allen Dulles aan het roer van de CIA, genoot Lansky bescherming tegen federale wetgeving. In 1953 zag het Ministerie van Justitie af van vervolging van Lansky wegens belastingontduiking.

Howard Hughes ontwikkelde zich tot de belangrijkste CIA-contractant van het land. In 1956 verstrekte Hughes heimelijk 100.000 dollar aan Nixon. Tevens leende Hughes 205.000 dollar aan Nixons broer Donald, een lening die nooit werd terugbetaald.

Meyer Lansky, een joodse miljardair die fungeerde als dekmantel voor zowel de CIA als het Syndicaat, breidde de maffia uit tot een internationaal concern en opende, met steun van Fulgencio Batista, casino's op Cuba. Lansky mobiliseerde middelen van het Syndicaat ten gunste van Thomas Dewey's presidentscampagne in 1948. Dewey deed in dat jaar een gooi naar het presidentschap, gefinancierd met geld van de CIA en het Syndicaat. De CIA investeerde meer dan een miljoen dollar in Dewey's campagne.

Howard Hughes werd beschreven als de miljardair die diende als dekmantel voor de CIA en het Syndicaat. Het Syndicaat ging een "symbiotisch partnerschap" aan met Hughes, waarbij de maffia haar expertise op casinogebied leverde en Hughes zorgde voor een schijn van respectabiliteit. Hughes had diepgaand respect voor de maffia, met name voor Lansky. In 1967 kocht Hughes de belangen van maffia-stromannen uit.

De CIA huurde de maffia in voor een complot om Fidel Castro te liquideren. CIA-functionarissen gaven Robert Maheu de opdracht om maffialeden in te schakelen en reserveerden 150.000 dollar voor de liquidatie. Maheu benaderde John Roselli, Sam Giancana en Santo Trafficante. Het plan voorzag in de toediening van gifpillen via het eten van Castro. Begin 1961 overhandigde Maheu de pillen en 10.000 dollar aan CIA-geld aan maffia-vertegenwoordigers in het Fontainebleau Hotel in Miami. Santo Trafficante speelde een sleutelrol als vertegenwoordiger van het Syndicaat bij de planning van de invasie in de Varkensbaai. Allen Dulles hield persoonlijk toezicht op de samenwerking tussen de CIA en het Syndicaat. Lansky was de eerste die voorstelde Castro te elimineren en stelde in 1959 een premie van een miljoen dollar op zijn hoofd. De CIA en de maffia deelden een gemeenschappelijk belang nadat Castro de casino's had gesloten. De CIA maakte gebruik van Lanskys casinosysteem om betalingen te verhullen aan contactpersonen uit de onderwereld. Vier voormalige casinobazen verstrekten de CIA verkennende inlichtingen over de troepen van Castro.

Nixon gaf goedkeuring aan cruciale fasen van de invasie in de Varkensbaai. E. Howard Hunt, werkzaam voor Nixon, identificeerde Nixon binnen het Witte Huis als de verantwoordelijke functionaris voor geheime operaties met betrekking tot de Varkensbaai. Tijdens de invasie wachtten vier van Lanskys casinomanagers, onder begeleiding van de CIA, op een boot voor de kust. Mary Carter Paint diende als een dekmantel van de CIA, opgericht door Thomas Dewey en Allen Dulles met twee miljoen dollar aan CIA-fondsen. Mary Carter Paint verwerkte CIA-betalingen aan het ballingenleger dat deelnam aan de invasie.

Robert Kennedy zette een offensief in tegen de maffia. Hij verdrievoudigde de omvang van de afdeling voor de bestrijding van georganiseerde misdaad bij het Ministerie van Justitie. RFK stelde een "zwarte lijst" op met 4300 doelwitten uit het misdaadsyndicaat, waaronder Sam Giancana, Carlos Marcello en Jimmy Hoffa. Hoffa had in 1960 campagne gevoerd voor Nixon. Nixon intervenieerde bij het Ministerie van Justitie om een aanklacht tegen Hoffa te vertragen. Tijdens zijn onderzoek naar Giancana ontdekte RFK de betrokkenheid van de CIA bij het complot tegen Castro, in samenwerking met Giancana.

David Ferrie werkte voor zowel de CIA als Carlos Marcello. Ferrie bevond zich op de dag van de moordaanslag op John F. Kennedy in dezelfde rechtszaal als Marcello.

Jack Ruby, geboren als Rubinstein, die joods was, voerde als tiener klusjes uit voor Frank Nitty, de opvolger van Al Capone. Een FBI-rapport uit 1956 beschreef Ruby als iemand die de politie van Dallas omkocht ten behoeve van het Syndicaat. In 1963 nam Ruby contact op met medewerkers van Jimmy Hoffa. Tijdens een geheime bijeenkomst van het Syndicaat sprak Marcello de wens uit: "Haal de steen uit mijn schoen!". Toen de Warren Commissie vroeg naar Ruby's banden met Las Vegas, verklaarde CIA-directeur Helms dat de CIA geen informatie bezat over Ruby of zijn activiteiten. Allen Dulles, lid van de Warren Commissie, informeerde zijn collega's niet over de alliantie tussen de CIA en het Syndicaat.

De maffia verplaatste haar activiteiten naar de Bahama's. Meyer Lansky bood de functionaris Sir Stafford Sands een steekpenning van twee miljoen dollar aan en financierde heimelijk de verkiezingscampagne van de nieuwe premier van de Bahama's, Lynden Pindling. Mary Carter Paint werd Resorts International en trad in 1965 de Bahamaanse gokmarkt binnen, met als doel de inlichtingendienst een middel te bieden om geld te verbergen. Resorts International begon als partner van twee maffia-stromannen. Een hoge functionaris van het Ministerie van Justitie gespecialiseerd in georganiseerde misdaad merkte op dat de omstandigheden gunstig leken voor een "Lansky-afroom". De casinomanager van Resorts International was de broer van een hoge luitenant van Lansky.

Meyer Lansky werd later aangeklaagd wegens het verduisteren van 36 miljoen dollar uit één enkel casino in Las Vegas tussen 1960 en 1966. John Roselli ontving 235.000 dollar aan bemiddelingskosten.

In 1973 kwamen medewerkers van Nixon bijeen in Moe Dalitz' resort La Costa, naar verluidt gebouwd met geld van de vakbond Teamsters, om de strategie voor Watergate te bepalen.

Het artikel "Strange Bedfellows: The Hughes-Nixon-Lansky Connection", geschreven door de joodse auteur Howard Kohn en gepubliceerd in mei 1976 in *Rolling Stone*, beweerde dat de maffia, de CIA en het Witte Huis dertig jaar lang, van de Tweede Wereldoorlog tot Watergate, hadden samengewerkt. De redactie van het artikel gaf aan dat Kohn er bijna een jaar aan had gewerkt. Het artikel van 20.000 woorden begon met de connectie tussen Cubaanse ballingen in Miami en de CIA, en onthulde nieuwe details over CIA-contracten met de maffia om Fidel Castro te liquideren, nog voordat de Church-commissie dit publiekelijk maakte. De samenvatting van het artikel luidde: "Zie hier: dertig jaar van binnenlandse ondermijning, omkoping en moord."

Richard Nixon wordt genoemd in verband met een Cubaanse suikerplantage in 1955.

Meyer Lansky, Howard Kohn, Mickey Cohen en Jack Ruby (geboren als Rubinstein) waren joods.